Кривые Каплана-Мейера, кажется, говорят иначе, чем регрессия Кокса

В R я делаю анализ данных выживаемости больных раком.

Я читал очень полезные материалы об анализе выживания в CrossValidated и других местах и ​​думаю, что понял, как интерпретировать результаты регрессии Кокса. Тем не менее, один результат по-прежнему меня беспокоит ...

Я сравниваю выживание против пола. Кривые Каплана-Мейера явно соответствуют пациенткам женского пола (я несколько раз проверял, что легенда, которую я добавил, верна, пациент с максимальной выживаемостью 4856 дней действительно является женщиной):

И регрессия Кокса возвращается:

Call:
coxph(formula = survival ~ gender, data = Clinical)

  n= 348, number of events= 154 

              coef exp(coef) se(coef)      z Pr(>|z|)  
gendermale -0.3707    0.6903   0.1758 -2.109    0.035 *
---
Signif. codes:  0 ‘***’ 0.001 ‘**’ 0.01 ‘*’ 0.05 ‘.’ 0.1 ‘ ’ 1

           exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95
gendermale    0.6903      1.449    0.4891    0.9742

Concordance= 0.555  (se = 0.019 )
Rsquare= 0.012   (max possible= 0.989 )
Likelihood ratio test= 4.23  on 1 df,   p=0.03982
Wald test            = 4.45  on 1 df,   p=0.03499
Score (logrank) test = 4.5  on 1 df,   p=0.03396

Таким образом, коэффициент gendermaleриска (HR) для пациентов мужского пола ( ) составляет 0,6903. Я бы интерпретировал это (не глядя на кривую Каплана-Мейера): если ЧСС <1, то быть пациентом мужского пола защитно. Точнее, пациентка женского пола на 1 / 0,6903 = exp (-coef) = 1,494 с большей вероятностью умрет в любое конкретное время, чем мужчина.

Но это не похоже на то, что говорят кривые Каплана-Мейера! Что не так с моей интерпретацией?

Это очень хороший пример непропорциональных опасностей ИЛИ эффекта «истощения» в анализе выживаемости. Я постараюсь объяснить.

Сначала внимательно взгляните на свою кривую Каплана-Мейера (КМ): в первой части (примерно до 3000 дней) вы можете увидеть, что доля мужчин, все еще живых в группе риска в момент времени t, больше, чем доля женщин. (то есть синяя линия «выше» красной). Это означает, что действительно мужской пол является «защитным» для изучаемого события (смерти). Соответственно, коэффициент опасности должен быть между 0 и 1 (а коэффициент должен быть отрицательным).

Однако после дня 3000 красная линия выше! Это действительно говорит об обратном. Основываясь только на этом графике КМ, это может указывать на непропорциональную опасность. В этом случае «непропорциональный» означает, что влияние вашей независимой переменной (пола) не является постоянным во времени. Другими словами, опасность отношение жизнеспособна изменяться по мере продвижения времени. Как объяснено выше, это похоже на случай. Обычная пропорциональная модель риска Кокса не учитывает такие эффекты. На самом деле, одно из главных предположений заключается в том, что опасность пропорциональна! Теперь вы также можете смоделировать непропорциональные опасности, но это выходит за рамки этого ответа.

Необходимо сделать еще один комментарий: это различие может быть связано с тем, что истинные опасности непропорциональны илитот факт, что существует большая разница в оценках хвоста кривых КМ. Обратите внимание, что к этому моменту общая группа из 348 пациентов снизится до очень небольшой группы населения, все еще подверженной риску. Как видите, в обеих гендерных группах есть пациенты, испытывающие это событие, и пациенты, подвергаемые цензуре (вертикальные линии). По мере снижения численности населения, подвергающегося риску, оценки выживаемости станут менее определенными. Если бы вы построили 95% доверительные интервалы вокруг линий КМ, вы бы увидели, как ширина доверительного интервала увеличивается. Это важно и для оценки опасностей. Проще говоря, поскольку группа риска и количество событий в последний период вашего исследования невелики, этот период будет меньше влиять на оценки в вашей исходной модели Кокса.

Наконец, это объясняет, почему опасность (предполагаемая постоянной во времени) больше соответствует первой части вашего КМ, а не конечной конечной точке.

РЕДАКТИРОВАТЬ: см. Точечный комментарий @ Scrotchi к первоначальному вопросу: как уже говорилось, эффект низких чисел в последний период исследования заключается в том, что оценки опасностей в эти моменты времени являются неопределенными. Следовательно, вы также менее уверены, не является ли очевидное нарушение предположения о пропорциональной опасности случайным. Что касается состояний @ scrotchi, предположение PH может быть не таким уж плохим.

Вы не уверены в характере вашей продукции. Эти данные говорят: если вы мужчина, вы, скорее всего, будете жить дольше, чем женщина; Самки выживают хуже, чем самцы. Это отражено в результатах регрессии, так как эффект для MALE - иметь отрицательный логарифмический коэффициент опасности, например, у мужчин риск ниже, чем у женщин. В большинстве случаев (когда кривые «шагают») кривая выживаемости самцов больше, чем у самок, результаты модели Кокса и график очень хорошо согласуются. Кривые КМ подтверждают это, как и выходные данные регрессионной модели. «Крест» несущественен.

Кривые КМ ведут себя плохо в хвостах, особенно когда они близки к 0% и / или резко сужаются. Ось Y - это доля выживших. Поскольку относительно мало людей, которые долго выживают в исследовании, и немногих, кто умирает в то время, достоверность оценок интуитивно и графически ужасна. Я отмечаю, например, что в вашей когорте заметно меньше женщин, чем мужчин, и что после 2800 дней в когорте осталось менее 10 женщин, о чем свидетельствуют этапы кривой выживания и отсутствие цензурированных событий.

В качестве интересного примечания, поскольку при анализе выживаемости с использованием кривых КМ, тестов логарифмического ранга и моделей Кокса используется ранжированное время выживания, фактическая продолжительность выживания несколько не имеет значения. На самом деле, ваша самая длинная выжившая женщина могла бы выжить еще 100 лет, и это не повлияло бы на анализы. Это связано с тем, что базовая функция риска (не наблюдавшая каких-либо событий в течение последних 13 лет) предполагает, что в течение следующих 87 лет не было никакого риска смерти, так как тогда никто не умер.

Если вы хотите, чтобы надежный HR получал правильные 95% CI и p-значения для этого, укажите robust=TRUEв Cox-PH для получения стандартных ошибок сэндвича. В этом случае ЧСС - это усредненное по времени ЧСС, сравнивающее мужчин с женщинами во всех случаях неудач.