Это немного зависит от того, чего вы хотите достичь: вы пытаетесь ускорить загрузку вашей страницы или облегчаете разработку?
Если вы нацелены на последнее, то вы можете использовать несколько листов, но это все вопрос предпочтений. Я считаю, что проще всего использовать один большой файл, поскольку он дает вам обзор всех объявленных вами стилей.
Если вы хотите, чтобы страница загружалась быстрее, чем лучше всего, было бы свести к минимуму количество запросов, так как накладные расходы довольно велики. Кроме того, вы можете оставить для себя версию для разработки и предоставить минимизированную CSS для Интернета (я считаю YUI хорошим методом: http://www.refresh-sf.com/yui/ ).
Далее я бы попробовал оптимизировать сам css. Вы можете попробовать объединить очень похожие классы, например:
.bold-and-italic { font-weight: bold; text-style: italic; }
Может быть преобразован в:
.bold { font-weight: bold; }
.italic { text-style: italic; }
Единственное, что вы должны немного изменить HTML-код из <span class="bold-and-italic">foo bar</span>
в<span class="bold italic">foo bar</span>
Я могу настоятельно рекомендовать вам взглянуть на Bootstrap ( http://getbootstrap.com ), эти ребята отлично поработали, разбив классы на несколько «подклассов».
Надеюсь, это поможет.